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研究人员开发生物发光传感器 用于测试实验室中新药物的有效性

936    2019-03-04

加拿大研究人员与巴西同事合作开发了13种生物发光传感器,用于测试实验室中新药物的有效性。

该研究发表在“科学信号”杂志上,为新药的测试和表征铺平了道路。生物传感器基于G蛋白偶联受体(GPCR)的作用,GPCR是参与细胞间通讯的膜结合蛋白。

研究人员没有选择偶然研究GPCR。目前市场上所有药物的三分之一到一半估计都针对这些受体。

“这些蛋白质是用于治疗多种疾病和疾病的药物的目标,包括过敏,疼痛,高血压和糖尿病等。新的生物传感器预计将与发现和开发用于治疗的新药有关。更多疾病,“巴西圣保罗大学RibeirãoPreto医学院(FMRP-USP)生物化学与免疫学系教授Claudio Miguel da Costa-Neto说道,该文章的作者之一。

Costa-Neto解释说,直到几年前,用于新药开发的体外试验 - 在动物模型和人类的临床试验之前进行 - 仅显示该化合物是否激活或阻断了给定的细胞反应。

“为了冒一个类比,直到几年前,这些测试的表现就好像有一盏灯可以打开或关闭,”他说。“我们最近发现可以分析可被受体激活的不同途径以及给定信号通路在何种程度上被激活。所以它不再仅仅是开关的问题。就好像我们有一个带有几个LED灯或一个调光器的房间,可以说有多少通路被激活,哪些通路被激活或阻塞。我们的生物传感器和其他组正在开发的其他通道提供更完整的通道回答,一个信号概况,就像它一样。“

该研究描述了研究人员如何开发,验证和使用一套基于生物发光共振能量转移(BRET)的生物传感器来测量不同的细胞内信号传导途径并检测药物在培养细胞中的作用。由GPCR及其配体(包括激素和神经递质)之间的相互作用产生的信号级联控制细胞中的多种过程,使其成为新药发现的关键目标。

国际研究人员使用基因工程和分子生物学技术将荧光和发光酶(如荧光素酶,萤火虫中发现的光产物)添加到GPCR配体中。

“当这些受体中的一种被药物激活并且细胞内的蛋白质与受体相互作用时,荧光素酶发出的光会转移到荧光蛋白上并激活它。通过这种方式,我们可以准确地测量药物作用的不同水平。 ,“Costa-Neto说。

该研究得益于FMRP-USP附属研究人员与加拿大蒙特利尔大学和麦吉尔大学之间的广泛合作。FAPESP通过一个主题项目为该项目提供支持,该项目是圣保罗国际合作研究人员(SPRINT)发布的一项调查项目,该项目是海外研究员Larissa de Bortoli颁发的研究奖学金,以及授予SarahCapelupeSimões的博士奖学金,以及2018年3月圣保罗药品高级科学学院:从目标市场到市场。

验证

13种生物传感器在数十种药物和几种模拟多态性的突变受体上进行了测试,其中一些与遗传性疾病有关。

“为了验证这些重要的新药物发现工具,生物传感器在不同的配体和突变体受体上进行了测试。目的是证明不仅在使用不同的药物时,而且在使用不同的药物时,可以检测到不同的信号模式。受体改变了,“Costa-Neto说。

据研究人员称,该研究代表了对精细信号传导机制的理解的进步,这是由于开发的生物传感器的数量和研究中使用的技术。

“这些机制已经被描述,但我们对它们的理解有了很大的提升。因此,我们认为新的生物传感器将对新药开发产生重大影响,”Costa-Neto说。

 “除了GPCR作为目标的重要性之外,另一点是生物传感器得到了广泛的验证。我们发现它们起作用,反应良好,并且对这些信号传导途径的表征具有高度可靠性。”

除了他们开发的工具的精确性,Costa-Neto还强调创造力是该研究的一个关键特征。“用基因工程开发蛋白质涉及大量的知识和创造力,”他说。“这些生物传感器中的一些是名副其实的'Frankensteins',通过拼接不同蛋白质的各种结构部分而制成。这是一项极具创造性的研究。”

来源:生物帮